Idén július közepén Párizsban került sor az ICSH (International Council for Standardisation in Haematology) zártkörű konferenciájára, valamint az ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) kiállítására és konferenciájára, amelyeken a DIAGON is részt vett. Az itt felvázolt fontos változások az utána következő nagy létszámú ISTH konferencián nagy publicitást kaptak, amelyek közül a két legfontosabbat emelnénk ki:

  1. PT/INR referenciarendszer változása
  2. D-dimer standardizáció első lépései

PT/INR referenciarendszer változás:

A WHO/NIBSC stakeholder találkozóján a következő információkat tették közzé:

  1. A PT/INR referenciarendszert frissíteni fogják.
  2. Jelenleg két nemzetközi referencia tromboplasztin készítményből (International Reference Preparation – IRP) álló kettős visszavezetési referenciarendszert alkalmaznak; az egyik IRP nyúlagyból származó szöveti faktort, a másik rekombináns szöveti faktort tartalmaz. Ezt megszüntetik, és helyébe egyetlen, rekombináns referenciaanyag lép (WHO 6th International Standard for Thromboplastin, human, recombinant, plain – Coded 24/114).

Ez a változás azt jelenti, hogy a korábbi, nyúlból nyert IRP-t kivonják a forgalomból, és minden protrombin idő vizsgálat (PT) kizárólag az új előállítású rekombináns referenciaanyagra vezethető vissza.

Ennek a lépésnek, hogy egyetlen visszavezetési útvonal lesz, az egyértelmű előnye:

  1. Egyetlen kalibrációs hierarchia lesz, mely megfelel az ISO 17511:2020 szabványnak.
  2. Egyetlen IRP anyag lesz, ezáltal a piaci termékekkel kapott eredmények összevethetőek lesznek, mivel egy idő után mindenki ugyanazt a visszavezetési útvonalat fogja használni.
  3. Harmonizálták az ISI meghatározás során alkalmazott referens mérési eljárást (Reference Measurement Procedure – RMP); ez a manuális döntögetéses technika (Manual Tilt Tube – MTT). Ezáltal csökken az IRP ISI meghatározásának bizonytalansága.
  4. Csökken a PT/INR mérés maximálisan megengedhető bizonytalansága (Maximum Allowable Uncertainty – MAU).
  5. A rekombináns termékek – amelyek esetében csak kis mértékű eltérések várhatók – egyre jelentősebb szerepet fognak betölteni a piacon. Ezáltal a rekombináns termékekkel gyártó vállalatok, hangsúlyosabb szerepet fognak betölteni a PT/INR mérés terén. (A DIAGON is ilyen elven dolgozik.)

Mint minden változtatásnak, ennek is vannak hátrányai:

  1. Mivel a két korábbi visszavezetési útvonal nem adott teljesen azonos eredményeket, a változtatás után a nyúl eredetű tromboplasztint használó reagensek ISI értéke jelentősen megváltozik.
  2. Így a hagyományos nyúl alapú termékek is változásokon esnek át, valószínűleg bizonyos termékeket módosítanak (változik az ISI-értékük, esetleg összetételük), és újra pozícionálnak.
  3. A visszavezetési útvonal változása a kapott betegeredményre is hatással van. Azonos mérőrendszer és metodika alkalmazása mellett a >3,5 INR-ű betegmintáknál akár >1,0 INR különbségre is lehet számítani a visszavezetés változása miatt.

Míg elméletben a rekombináns termékeknél kisebb, a nyulas termékeknél nagyobb változás várható, a változás pontos mértéke nem mondható meg. Ez ugyanis függ attól, hogy a gyártók eddig közvetett vagy közvetlen visszavezetést alkalmaztak-e, illetve, hogy annak hátterében nyúl, vagy rekombináns IRP állt-e.

  1. A közvetett meghatározás során a piac vezető szereplőinek termékei használhatóak saját termékek visszavezethetőségének biztosítására. Azaz egy nagy gyártótól történő PT- vagy INR-kalibrátor vásárlásával lehet elérni a saját termékek házon belüli visszavezetését.
  2. A közvetlen megoldás az, hogy saját termékeiket közvetlenül gyártótól független nemzetközi referenciaanyagokkal hasonlítják össze. (A DIAGON eddig ezt a megközelítést követte, és a jövőben is e szerint jár el.)

A fenti változásra ugyan nincs rögzített határidő, viszont az új nemzetközi etalon (IRP 24/114) már elérhető a gyártók számára. A korábbiaktól eltérő ISI-értékű termékek várhatóan különböző időpontokban jelennek meg a forgalomban. Ez átmenetileg nagyobb eltéréseket okozhat a különböző tesztekkel kapott betegeredményekben, illetve a kontrollkártyákon.

D-dimer standardizáció első lépések:

A kiindulási probléma, hogy a D-dimer tesztek természetüknél fogva nagymértékű heterogenitást mutatnak, mivel a reagensekben lévő D-dimer antigén ellen termelt monoklonális és poliklonális antitestek a beteg plazmában található D-dimer és fibrin lebomlási termékek keverékével változó mértékben reagálnak. Ezentúl ma világszerte több mint harminc féle D-dimer teszt van forgalomban. A tesztek közötti variabilitás ennek köszönhetően kiemelkedően magas a klinikai döntéshozatal terén kiemelt jelentőségű értékek környékén is. Azaz kimondható, hogy a D-dimer tesztek nem cserélhetők fel egymással.

Ezen problémák kiküszöbölésére a D-dimer stakeholder találkozóján az alábbi információkat tették közzé, összhangban a szervezet korábbi, 2024-es javaslataival:

  1. Ajánlják a vágóérték módosítását a kor és betegség csoport, vagy a vizsgálat előtti valószínűség becslés (Pre-Test Probability – PTP) alapján.
  2. A VTE (Vénás Tromboembólia) kizárására szolgáló D-dimer-vizsgálatokat alkalmazó vizsgálati protokollok és tudományos cikkek számára minimális jelentési szabványok kidolgozása.
  3. A mértékegységet egységesíteni tervezik (javasolt mértékegység a µgFEU/L, ahol a vágóérték 500 µgFEU/L).
  4. Közös, ISTH által felügyelt adatbázis létrehozása, ahol a különböző gyártók termékeiről adatokat, többek között teljesítőképességi és vizsgálati adatokat lehet megtalálni.
  5. Mivel a különböző gyártók reagense nem csereszabatosak, ezért tervezik a PT-ISI rendszerhez hasonlóan egy matematikai modell bevezetését a gyártók termékeinek összevetéséhez.
  6. Közös standard anyag bevezetése az NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control – Nemzeti Biológiai Szabványügyi és Ellenőrző Intézet) szervezésében.

A D-dimer standard anyag bevezetése nem egyszerű feladat. Már 30 évvel ezelőtt elkezdődött ez a folyamat, ami még azért nem vezetett sikerre, mert rövid a termék lejárati ideje, és, mert nehéz magas D-dimerszintű betegmintát gyűjteni, ráadásul a mesterségesen előállított fibrin degradációs termékek pedig nem a beteg mintákban levőkhöz hasonlóan viselkednek. Ezért a mostani próbálkozás során különböző módon előállított standard anyagokat készítenek:

  1. Liofilizált, pool-ozott D-dimer beteg plazma.
  2. Liofilizált humán plazma, hozzáadott humán plazminnal előállított fibrin degradációs termékkel.

A különböző módon készített kalibrátor jelölteket kollaboratív projekt keretében speciális laboratóriumok és diagnosztikai gyártók együttműködésében vizsgálják be. A projektben résztvevő gyártók, köztük a DIAGON is, arra törekszenek, hogy a bevizsgálás során kialakíthassák a legzökkenőmentesebb átállást a közös visszavezetésű nemzetközi anyagra.

A fent részletezett visszavezetési kérdésekben a DIAGON törekszik arra, hogy a szakmai megbeszélések, stakeholder találkozók révén a lehető legkorábbi szakaszban belekerüljön a döntéshozatali folyamatba és az ezt követő fizikai mérésekbe, study-kba.

A DIAGON, mint diagnosztikai gyártó számára a standardizációs stakeholder meetingeken és bemérési study-kban való részvétel azért értékes, mert egyszerre biztosít kapcsolatépítést a kulcs stakeholder szereplőkkel, tudományos hitelességet, piaci versenyelőnyt, szabályozási felkészültséget és befolyást a jövőbeli mérési standardok kialakítására, valamint bizonyíthatja az általa alkalmazott módszer teljesítményét. Ezáltal biztosítja, hogy a DIAGON termékei megfeleljenek a mindenkori legmagasabb szintű szakmai elvárásoknak, így garantálva a pontos, megbízható betegeredményeket.